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      血液病基因檢測 / 肺癌基因檢測 / 乳腺癌基因檢測 / 卵巢癌基因檢測 / 結直腸癌基因檢測 / 泛癌種基因檢測
      檢測介紹 檢測優勢 檢測流程 適用人群
      技術簡介

      背景介紹


      項目簡介

      目前,臨床上對惡性血液病的診斷采用MICM,即形態學(morphology)、免疫學(immunology)、細胞遺傳學(cytogenetics)、分子特征(molecular)對患者進行綜合分型以及預后分層。隨著現代分子生物學技術的發展,以及測序技術的成熟和應用,基因突變分析成為臨床診療的新工具,NCCN、ELN、WHO、國內專家共識等重要臨床指南中已經將基因突變引入惡性血液腫瘤的危險度預后分層和細化分類中,臨床相關的基因在指南更新中所占份額逐年增加。

      安諾優達血液病基因檢測項目——“安百”可為醫生診斷血液病提供依據,明確血液病患者的基因突變攜帶情況,為血液病患者預后分層提供參考;輔助診斷骨髓增殖性腫瘤及部分藥物用藥指導,可以根據基因突變來評估療效,并選擇靶向藥物;監測復發和耐藥異常。


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      常見血液腫瘤簡介


      一、127綜合基因檢測

      隨著分子研究的深入和新一代測序技術的快速發展,新一代測序技術用于臨床診療已經成為一種趨勢。基于基因大數據和臨床大數據的交叉探索,更多的分子biomarker被發現,基因突變在預后分層、輔助診斷、用藥指導、代謝毒性、動態監測、病因探尋等方面取得爆發式進展,顯著推進了血液腫瘤的精準診療步伐。“安百”血液病127綜合基因檢測套餐,覆蓋了血液腫瘤相關的127個基因,包含化療藥物代謝相關基因以及指南推薦的遺傳風險性基因,為白血病患者,尤其是復發難治性白血病、MDS轉白期、兒童急性白血病等患者的臨床診療提供更加全面的分子遺傳參考。


      127綜合基因檢測組成

      • 組蛋白甲基化:MLL, EZH2, SETD2, NPM1

      • DNA甲基化:DNMT3A, TET2, IDH1, IDH2, TPMT

      • 抑癌基因:WT1, TP53, MPL, APC, CBLB, CBLC, MDM2 ,CDKN2A

      • 髓系轉錄因子:CEBPA, AML1(RUNX1), GATA1, GATA2, GATA3, ETV6

      • 轉錄因子:IKZF1, CREBBP, CUX1, ERG, MEF2B, RB1, STAT5B, STAT5A, TCF3, GFI1

      • RNA剪切體復合體:SF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSR2, PRPF8, DDX41

      • 染色質修飾:ASXL1, KDM6A, BCORL1, BCOR, KMT2C, ID3, SETBP1, PHF6, EP300, BLM

      • 信號傳導通路:FLT3, CBL, NRAS, KRAS, HRAS, PTPN11, KIT, CSF1R, CSF3R, JAK1, JAK2, JAK3, SH2B3 ,NTRK1, NTRK2, ABL, CRLF2, AKT2, AKT3, AMER1, ATM, ATRX, BRAF, EGFR,IL7R, MAP2K4, MAP3K7, NOTCH1, NOTCH2, PIK3CA, PTEN, PDGFRA, SMAD4, SYK, TRAF3, NF1, ETNK1, STAT3, MYD88

      • 細胞代謝:GSTP1, NT5C2, NQO1, PIGA, MTHFR, ELA2, CYP2C19, CYP3A4, GSTM1

      • 黏連蛋白復合體:RAD21, STAG2, SMC1A, SMC3

      • 黏附蛋白:FAT1

      • 其他:ABCB1, ABCC3, BCL2, CACNA1E, CARD11 ,CCND1, CD79B, CDA, DIS3, ERCC1, CTLA4, FAM46C, FBXW7, GNAS, MLH1, NF2, TERC, XRCC1, CALR ,BIRC3 ,SRP72, HAX1, TERT, DNAH9, DKC1


      127綜合基因檢測功能

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      二、急性髓細胞白血病(AML)

      借助于NGS技術,圍繞AML進行全面的基因突變檢測,為臨床提供初診患者預后分層的依據,預后差異因素的提示、靶向用藥相關位點信息以及后續輔助監測患者疾病進展情況的工具。

      AML具有很大的異質性,為追求精準診治,在傳統MIC分型標準基礎上增加了Molecular  biology,形成了初期完整的MICM分型體系。然而隨著臨床數據積累,臨床工作者越來越認識到,即使在已有的MICM評估分層體系下,患者間仍存在很大的預后差異:一些患者治療后表現緩解無復發,而一些治療后出現難治/復發導致治療失敗。隨著NGS的迅猛發展,人們逐漸認識到AML異質性是多層面的,尤其是分子層面對AML差異化提供了豐富的信息。可以對急性白血病進行精準分型、全面區分異質性,為臨床提供先進可靠的技術方法,從而更好地指導患者的個體化治療。


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      1:已有的8種分類(2008年WHO,占52%)

        t(15;17), t(8;21), inv(16)/t(16;16), t(6;9), inv(3)/t(3;3), MLL fusion genes, CEBPA   和NPM1(臨時)。


      2:染色體-剪切體組合(18%)

        RNA剪切調控因子(SRSF2, SF3B1,U2AF1, and ZRSR2 )染色質基因序列 (ASXL1, STAG2,BCOR,   MLL-PTD, EZH2, and PHF6), 轉錄調控基因(RUNX1);


      3:TP53基因突變、染色體非整倍性或兩者皆有(13%)


      4:含有IDH2基因突變(1%)

        特指IDH2,該突變和IDH2R很不相同,它會和NPM1聯合出現。


      5:其他

        交叉分類(56位,4%),無法分類(166位,11%)

      Wellcome trust基金會牽頭的臨床研究,對1540位AML患者進行111基因測序,其中52%的患者可以使用傳統手段進行分類,而對于余下48%的患者,研究者通過基因突變的分析,做出進一步的分類;最后,結合核型分析、融合基因等傳統方法,以及基因突變這個新型標記,研究者共把AML患者分類為11種亞型。研究者表示,接下來會進行更大規模的驗證,并與WHO合作,探討更新指南中基因分型等問題。該成果發表在2016年的NEJM上。

          <DOI: 10.1056/NEJMoa1516192>


      多基因突變篩查輔助AML預后評估

      近年來,隨著分子組學研究的深入,一些突變已被納入AML分層體系: CEBPA,NPM1,KIT,FLT3-ITD,TP53,RUNX1,ASXL1等。同時也有研究發現:多基因突變往往是相伴隨發生,這種情況下單一突變已不足以指導臨床預后,在細胞遺傳學基礎上的進行多基因聯合分析,已逐漸成為臨床關注熱點,在2017年AML NCCN指南中初始評估中加入“other mutations”篩查,以參與指導AML預后分層。


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      基因定量對患者預后評估的影響

      隨著臨床對基因突變檢測使用體會的深入,逐漸認識到基因突變負荷對臨床意義的影響。2017 ELN指南中新增加RUNX1、ASXL1及TP53,除了增加基因外,還針對FLT3-ITD等位基因頻率差異(low allelic ratio VS high allelic ratio)結合NPM1基因的突變情況,對AML患者預后影響不同,在預后分層中做出了較明確的劃分:


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      此外2017年Leukemia上發表的對TP53的綜合研究:TP53突變負荷在四種血液疾病(AML、MDS、ALL及CLL)中預后影響的差異。


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      三、骨髓增生異常綜合征(MDS)

      借助于NGS技術,對MDS相關基因進行全面的基因突變檢測,實現為臨床提供患者預后評估的參考依據,監測患者疾病進展情況。


      多基因檢測與預后評估

      MDS的發生發展是一個復雜的、多因素作用的過程,具有很大的異質性。隨著NGS測序技術的發展,研究發現突變與MDS的發生、發展密切相關,越來越多的證據支持基因突變能作為分子生物標志來評估預后。近年來研究的深入,新發現的表觀遺傳學相關突變、剪切因子類突變被證實在MDS的發生發展中起著重要的作用。此外還有越來越多的研究已證實這些常見種類的突變對MDS分層及預后生存產生影響(見MDS 2017 NCCN指南)。


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      (預后不良相關基因:DNMT3A、ASXL1、EZH2、SRSF2、U2AF1等;TP53預后較差,和地西他濱治療反應有關;SF3B1預后較好)


      輔助疾病進展監測

      研究證實MDS會隨著時間發生克隆演變,MDS階段的亞克隆突變往往可以通過獲得驅動突變,轉化為侵襲性更高的AML,并成為轉化后的AML的主克隆,目前已證實比如FLT3、NRAS、SETBP1突變是MDS疾病進程中的晚期事件,也即亞克隆,具有這些突變的患者往往預示著疾病向AML的轉化及較差的預后。


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      <N Engl J Med 2012;366:1090-8.>


      臨床治療提示

      2017年NCCN《骨髓增生異常綜合征臨床實踐指南》指出TP53屬于預后不良因素,TP53基因常見突變為移碼突變、無義突變、剪接突變和所有除P47S和P72R的非同義突變,在MDS中的發生比例為8%-12%,近年來的相關研究發現,TP53突變的MDS患者對地西他賓藥物響應率較高。2016年一項對116名AML或MDS患者地西他賓用藥效果的研究中,對患者使用地西他賓,以月為周期每月連續使用10天,發現發生TP53突變的患者相比未發生突變患者對地西他賓的響應率更高(21/21(100%)vs. 32/78(41%),p<0.001)。


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      <N Engl J Med. 2016, 375; 2023-2036.>


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      四、急性淋巴細胞白血病(ALL)

      急性淋巴細胞白血病(ALL)是一種起源于淋巴細胞的B系或T系細胞在骨髓內異常增生的惡性腫瘤性疾病,異常增生的原始細胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功能,同時也可侵及骨髓外的組織,其生物學特征多樣,臨床異質性大。ALL發病率在2-4歲會有一個高峰,隨年齡增長發病率下降,60歲以后老年人又會形成第二個小高峰,所以說,ALL是“偏愛一老一小”的。

      雖然多藥聯合化療可使80%以上的初治成人ALL患者獲得完全緩解,但50%以上的患者最終出現復發,5年無病生存率僅為30%-40%。兒童ALL的整體療效較好,約80%-90%可獲得長期無病生存,但仍有15%-20%的患兒出現緩解后復發,進一步提高化療強度也很難提高療效,部分患者還可能出現嚴重的毒副作用。

      因此,根據ALL特有的細胞/分子遺傳學變異,動態調整危險度分組,合理選擇治療方案,聯合應用靶向藥物,將有助于ALL的精準治療。


      分子學變異與臨床

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      圖10:Ph-like ALL 中淋系分化發育相關基因的異常

      <Front Oncol. 2014; 4: 54.>

      <J Clin Oncol. 2012 Sep 1;30(25):3100-8.>




      1、86%的Ph-like ALL患者可檢測到B系分化發育相關基因的異常;

        ——常見有IKZF1、PAX5、ETV6、ERG等

      2、IKZF1基因異常常見于68%的Ph-like ALL、84%的BCR-ABL1陽性ALL;

      3、Ph-like ALL中,IKZF1基因異常更常見于發生激酶融合的患者(78% VS 33%,p<0.001);

      4、IKZF1并非Ph-like ALL特異性的基因異常。


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      五、骨髓增殖性腫瘤(MPN)

      MPNs是一組異質性疾病,起源于多能淋系-髓系干細胞或髓系祖細胞,以增殖性表型為主,也可出現病態造血。2008年的WHO將骨髓增殖性疾病(MPD)改為骨髓增殖性腫瘤(MPN),2016年的WHO修訂中增加了分子指標在病種(類型)定義中的分量和診斷中的權重。目前,JAK2、MPL和CALR突變與真性紅細胞增多癥(PV)、特發性血小板增多癥(ET)和原發性骨髓纖維化(PMF)的鑒別診斷有關,且攜帶有CALR突變的ET和PMF患者與JAK2 V617F突變患者相比,其平均年齡更低、栓塞風險更小、總生存期更長;CSF3R作為新增基因,其突變與慢性中性粒細胞白血病(CNL)有著高度特異性。隨著分子研究的深入,ASXL1、RUNX1等預后相關基因逐漸受到重視,多基因突變研究在三陰性MPN患者(JAK2/CALR/MPL三個基因都是陰性)中尤為重要,ASXL1、EZH2、TET2、IDH1、IDH2、SRSF2、SF3B1等基因突變被指南推薦用于ET和prePMF的確診和預后評估,為其生存差異的探索提供分子依據。


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      圖11 MPN患者的常見基因突變


      <Levine R et al. Nat Rev Cancer. 2007;7:673-683.>

      <Oh ST et al. Therap Adv Hem. 2011;11-19.>

      <Delhommeau F et al. Int J Hematol. 2010;91:165-173.>

      <Vannucchi AM et al. Haematological. 2008;93:972-976.>


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      六、化療臨床獲益基因檢測

      “安百”化療臨床獲益基因檢測套餐,立足于臨床常用化療方案需求,征求多位全國一級血液科專家的建議,匯總NIH(美國國立衛生研究院)創建的史上最完整的藥物基因組相關數據庫PGKB信息,以及國際精準用藥指南的權威發布機構CPIC(臨床藥理學實施聯盟)的劑量建議,優選出14種血液腫瘤常用化療藥物,囊括46個位點的多態性基因檢測,并以不同的證據等級呈現在報告中,為臨床提供嚴謹、詳實的化療藥物代謝毒副作用參考


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      化療是急性白血病的主要治療方法,“早期、足量、聯合和個體化”是急性白血病化療方案的顯著特點。雖然合理的方案和足量的化療往往能在1個療程內達到完全緩解,但是化療藥物的毒副作用也不容忽視,尤其是對于年齡偏小、偏大或體質差的患者。以蒽環類藥物為例,包括阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素和阿克拉霉素等在內的蒽環類化療藥物廣泛地用于治療血液系統惡性腫瘤,其毒副作用也很受臨床關注。我國蒽環類藥物心臟毒性防治指南指出,葸環類藥物沒有絕對的“安全劑量”,可能原因為患者個體差異,即個體間遺傳性藥物代謝能力的差異性,導致其對蒽環類藥物的易感性不同,毒副反應也有差異。

      此外,還有多種血液病的化療藥物的代謝和遺傳有關,如用于ALL誘導緩解治療的門冬酰胺酶,用于ALL維持治療的6-巰嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX),用于常規化療的經典藥物阿糖胞苷等,都有遺傳相關的代謝能力差異。

      化療藥物的臨床獲益,是針對于化藥藥物代謝毒副作用的基因檢測,即檢測那些影響化療藥物代謝敏感性的基因多態性位點,用于科學地預測藥物的療效,為臨床用藥提供指導。在這個過程中,更多的藥物相關信息、更高的參考等級、更全面的解讀,是服務臨床個性化用藥的關鍵。

      安諾優達技術優勢

      產品特色


      1、產品覆蓋全部最新NCCN指南,ELN指南以及權威文獻收錄重點基因,輔助臨床決策;

      2、采用Roche NimbleGen疊瓦式探針設計,最大程度地實現對捕獲區域的全面覆蓋,提高捕獲效   率以及檢出率;

      3、高靈敏度,可精確到對1%突變頻率的準確穩定檢出;

      4、結合國際指南最新進展,開源數據庫以及安諾優達近3000例自有數據庫,可實現對數據的精準   解讀,為臨床預后評估以及轉化研究提供堅實基礎;

      5、相較于其他技術平臺,采用illumina測序平臺及自有包含單堿基質量數的算法,可實現對FLT3-ITD等特殊變異類型的精準定量。

      檢測流程

      收樣須知


      檢測周期:自實驗室接收樣品之日起,10個自然日內出具檢測報告。


      樣本要求:

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      適用人群

      適用人群


      1、AML、ALL、MDS、MPN、MDS/MPN初診患者或者血液復雜疾病患者

      2、疑似血液腫瘤但尚未明確疾病類型的患者

      3、復發難治患者接受檢測后也可獲益

         — 全套突變熱點檢測以排查病因

         — 制定更為有效合理的治療方案

         — 監控亞克隆低頻突變,作為治療方案的決策支持依據,預防復發或疾病亞型轉變

         — 靶向藥物相關及耐藥位點檢測


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